Биотинидазная недостаточность

Недостаточность биотина

Биотинидазная недостаточность

Недостаточность биотина – патологическое состояние, обусловленное дефицитом в организме витамина H, или В7. Гиповитаминоз проявляется сухостью и ломкостью ногтей, выпадением волос, дерматитом, поражением нервной системы.

В детском возрасте недостаток данного вещества приводит к замедлению роста, снижению массы тела. Диагностика гиповитаминоза В7 основывается на тщательно собранном анамнезе, объективных данных и лабораторных исследованиях (определение уровня биотина в моче).

Основными методами лечения являются коррекция диеты и приём препаратов биотина внутрь.

E53.8 Недостаточность других уточненных витаминов группы B

Биотин (витамин H, B7, антисеборейный фактор) ‒ водорастворимое биологически активное вещество, принимающее участие в образовании четырёх ферментов класса синтетаз. Основная функция – анаболическая, заключается в захвате и переносе углекислого газа на другие соединения.

Играет важную роль в метаболизме жирных кислот, белков, углеводов. Недостаточность биотина – редкая патология. Это связано с тем, что витамин способен синтезироваться в кишечнике человека под воздействием нормальной микрофлоры.

Суточная потребность для взрослых ‒ 50-100 мкг, при беременности возрастает до 250 мкг.

Недостаточность биотина

В норме биотин поступает с пищей в желудок, а затем в тонкий кишечник, где высвобождается под влиянием протеолитических ферментов.

Чтобы организм человека был полностью обеспечен витамином B7, необходимо его достаточное присутствие в суточном рационе и физиологичное всасывание.

Депонирование биотина осуществляется преимущественно почками и печенью. Основными причинами недостаточности витамина Н являются:

  • Несбалансированное питание. Гиповитаминоз вследствие погрешности в диете возникает редко. Витамин B7 содержится во многих продуктах, однако при употреблении большого количества сырого яичного белка и содержащегося в нём авидина, который ингибирует всасывание биотина, через несколько дней развивается яркая клиника недостаточности данного вещества.
  • Приём лекарственных средств. Антибиотики и противомикробные средства сульфаниламидной группы угнетают аутохтонную (нормальную) микрофлору кишечника, в результате чего развивается дисбактериоз, и эндогенный синтез биотина прекращается. Применение противосудорожных средств негативно влияет на всасывание витамина из пищи.
  • Заболевания органов ЖКТ. Любая патология, одним из синдромов которой является мальабсорбция, сопровождается дефицитом практически всех витаминов, в том числе и биотина. Нарушение всасывания веществ возникает в результате дефицита ферментов при остром или хроническом панкреатите, гепатите, язвенной болезни желудка.
  • Наследственные болезни. Недостаточность биотинидазы (фермента, необходимого для усвоения биотина из пищи) – наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, встречается с частотой 5 человек на 100 000. Манифестирует в грудном возрасте с грубой неврологической симптоматики: потери слуха, атрофии зрительного нерва.

Основная функция биотина заключается в синтезе 4-х биотин-зависимых карбоксилаз (пируват-, пропионил-КоА-, ацетил-КоА-, метилкротоноил-КоА-карбоксилазы), каждая из которых имеет свою специфическую биохимическую роль.

Дефицит ферментов влечёт за собой нарушение синтеза важных аминокислот с разветвлённой цепью (валина, лейцина, метионина) и жирных кислот, входящих в структуру клеточной стенки в виде фосфолипидов.

В результате морфологической перестройки клетки становятся более чувствительными к повреждающему воздействию свободных радикалов, инфекционных агентов, цитокинов.

Дефицит биотина вызывает нарушение образования амилазы в поджелудочной железе и сывороточного альбумина в печени, что связано с разрывом цикла Кребса и снижением энергообеспечения клеток.

Последнее поддерживается также дефицитом глюкокиназы, которая активно поглощает избыток глюкозы из крови печенью с дальнейшим переходом в гликоген.

При недостаточности биотина происходит накопление субстратов контролируемых карбоксилазами ферментных реакций, тормозится катаболизм многих аминокислот, что приводит к метаболическому ацидозу и гипераммониемии.

Дефицит витамина В7 проявляется полиморфной симптоматикой, но в связи с редкостью заболевания в практической медицине описано недостаточно клинических примеров.

Сухость и зуд кожи – первые симптомы гиповитаминоза – возникают из-за повреждения липидного слоя и обезвоживания.

Усиление отторжения рогового слоя эпидермиса проявляется крупнопластинчатым шелушением, особенно после длительного контакта с водой и холодом.

Такое состояние кожи обеспечивает идеальную среду для активации оппортунистической инфекции, как правило, грибковой этиологии.

Появляется покраснение, повышенная секреция сальных желёз (себорейный дерматит), самая частая локализация – носогубный треугольник и волосистая часть головы. Волосы, слипающиеся в пряди, становятся тонкими и жирными, ногти – ломкими и шероховатыми, развивается алопеция.

Данная клиника разворачивается на фоне потери аппетита, тошноты. Изменение общего состояния проявляется хронической усталостью, головными болями.

В тяжёлых случаях недостаточности биотина формируются структурные и функциональные изменения нервной системы: тактильные и осязательные нарушения, параличи, частичная или полная потеря координации произвольных мышечных движений (атаксия).

На фоне длительной гипергликемии возможно развитие гиперинсулинемии и впоследствии – сахарного диабета 2 типа. У детей в условиях повышенной потребности в анаболизме белков возникает возрастное отставание роста и веса.

Длительный зуд кожных покровов приводит к отклонениям в эмоциональной сфере, что проявляется неврозом, вплоть до депрессии.

Постановка диагноза, как правило, затруднена, что обусловлено низкой специфичностью клинических проявлений.

Подозрение на недостаточность биотина появляется при развитии характерных симптомов, нерациональном питании, длительном применении антибиотиков и наличии хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Обследование проводит врач-гастроэнтеролог совместно с дерматологом-трихологом, неврологом. Подтверждение гиповитаминоза предполагает следующую этапность:

  • Консультация. В ходе беседы врач тщательно собирает жалобы, их длительность, уточняет наличие хронических заболеваний, сопровождающихся синдромом мальабсорбции. При осмотре определяется эритематозная сыпь на себорейных участках кожи, трещины, шелушение, ломкость и шероховатость ногтей, иногда – дугообразные борозды Бо-Рейли. Характерно снижение поверхностной чувствительности кожи, тонуса мышц и условных рефлексов, преимущественно в конечностях.
  • Лабораторные исследования. Диагностически достоверной считается низкая суточная экскреция биотина с мочой, референсные значения которой от 10 до 185 мкг. Для исключения наследственного дефекта переносчика биотина требуется определение активности биотинидазы в плазме крови. В общем анализе мочи наблюдается повышение кетоновых тел, реакция pH

Источник: https://www.KrasotaiMedicina.ru/diseases/zabolevanija_gastroenterologia/biotin-deficiency

Нервная система при нарушении обмена биотина

Биотинидазная недостаточность

Основные нарушения обмена витаминов с неврологическими проявлениями представлены в таблице ниже.

Нарушение метаболизма биотина вследствие дефицита метилкарбоксилазы (ДМК) приводит к тяжелым неврологическим нарушениям с гиперлактатемией. Характерными проявлениями являются кожная сыпь, алопеция и нарушения дыхания.

Тем не менее, данные симптомы непостоянны, и диагноз должен быть подтвержден в любом случае гиперлактатемии (Baumgartner и Suormala, 2006).

Нарушенный транспорт биотина через гематоэнцефалический барьер является причиной биотин-чувствительной болезни базальных ганглиев (БЧББГ), описанной в семьях из стран Ближнего Востока (Ozand et al., 1998).

В связи с тем, что заболевание поддается лечению биотином в очень высоких дозах, важна ранняя диагностика.

а) Биохимические и генетические изменения. Биотин выполняет роль кофактора четырех карбоксилаз человека: ацетил-СоА-карбоксилазы, пропионил-кофермент А карбоксилазы, бета-метилкротонил-кофермент А карбоксилазы и пируваткарбоксилазы.

Известны изолированные дефекты как минимум трех ферментов.

Два дефекта внутриклеточной утилизации биотина являются причиной ДМК: дефицит голокарбоксилазсинтетазы (ГКС) является нарушением биотинилирования апокарбоксилаз, дефицит биотинидазы является нарушением рециркуляции биотина.

ДМК приводит к характерной органической ацидурии, включающей лактат, метилкротонилглицин и дериваты пропионил-кофермента А. Ферментопатию можно выявить в лейкоцитах или культуре фибробластов, а активность биотинидазы можно определить в сыворотке. Возможна пренатальная диагностика данных двух аутосомных заболеваний.

Описаны комплементарные ДНК (кДНК) биотинидазы и ГКС, выявлены мутации, вызывающие заболевание. Гены биотинидазы и ГКС расположены на 3р25 и 21q22.1 хромосоме (Aoki et al., 1995; Moslinger et al., 2003). БЧББГ не имеет биохимических маркеров. Данное заболевание связано с геном транспортера SLC19A3, расположенным на хромосоме 2q36.

3 (Zeng et al., 2005).

б) Патофизиология. Патогенез неврологических изменений неясен. Энергетический дефицит в головном мозге, вызванный дисфункцией пируват карбоксилазы, и разнообразные токсические эффекты накопления органических кислот являются возможными патогенетическими механизмами, типичными для дефицита биотинидазы и ГКС.

В головном мозге и спинномозговой жидкости человека отмечается низкая активность биотинидазы. Таким образом, нарушение пути рециркуляции биотина может быть причиной ранней депривации биотина в центральной нервной системе.

Данный механизм может объяснить большую выраженность неврологического нарушения при недостаточности биотинидазы, чем ГКС.

Основная роль подтверждается тяжестью клинической и неврологической картины, описанной при БЧББГ.

Ферментные блоки при множественном дефекте карбоксилазы. Апокарбоксилазами являются пропионил-кофермент А карбоксилаза, пируват карбоксилаза и β-метилкротонил-кофермент А карбоксилаза. 1 — голокарбоксилаз синтетаза

2 — биотинидаза

в) Клинические проявления. ДМК характеризуется неврологическими симптомами, кожной сыпью и кетоацидозом, отмечающимся в периоде новорожденности или позднее в младенческом или детском возрасте.

Несмотря на частичное совпадение возраста начала заболевания, большая часть форм, начинающихся в период новорожденности, связана с дефицитом ГКС, а более поздние формы — с дефицитом биотинидазы.

Формы заболевания, начинающиеся в периоде новорожденности, характеризуются проявлениями, общими с другими ацидуриями с началом в периоде новорожденности. Формы заболевания с поздним началом могут проявляться как остро, так и скрыто.

При остром начале прогрессирующая оглушенность с гипотонией и атаксией развивается после интеркуррентных инфекций. Рефрактерные припадки являются наиболее частым проявлением и могут оставаться единственным симптомом в течение длительного времени.

Эритематозная сыпь, алопеция, конъюнктивит или блефарит могут отмечаться на любом этапе болезни, которая прогрессирует, несмотря на возможность транзиторного выздоровления. Хронические формы проявляются стабильным прогрессированием или серией острых приступов, чередующихся с периодами выздоровления.

Наиболее частым неврологическим проявлением является нестабильность походки, эпизоды атаксии, гипотонии и регресса развития.

Тонико-клонические или миоклонические припадки или аномальные движения могут развиваться в любое время и оставаться единственным проявлением в течение длительного времени (Wolf, 1995). Проблемы с дыханием с рецидивирующими инфекциями, необъяснимыми эпизодами учащения дыхания или рецидивирующим стридором могут свидетельствовать о синдроме Лея (Hoffman et al., 2005).

Биохимическая диагностика не вызывает затруднений, когда лактатацидоз сочетается со специфической органической ацидурией.

Легкое нарушение интеллекта, персистирующая атаксия, атрофия зрительного нерва, аномалии вызванных зрительных потенциалов, поражение сетчатки и нейросенсорная тугоухость могут сохраняться несмотря на лечение, особенно у пациентов с дефицитом биотинидазы (Moslinger et al.

, 2003; Weber et al., 2004). Результаты КТ и MPT могут быть в пределах нормы или свидетельствовать о некотором отеке мозга, атрофии коры и отсроченной миелинизации у младенцев.

Отмечалась кальцификация базальных ганглиев или пониженная по сравнению с синдромом Лея плотность базальных ганглиев, которая может развиваться через несколько месяцев после неврологической деградации (Grunewald et al., 2004; Hoffman et al., 2005). При аутопсии можно выявить патологические проявления синдрома Лея и множество других признаков, обычных при других органических ацидуриях (Honavar et al., 1992).

БЧББГ был описан у 10 пациентов, родившихся у состоящих в кровном родстве родителей, урожецев Ближнего Востока. Заболевание проявлялось подострой энцефалопатией, начинающейся в детстве.

В течение недель развивалась спутанность сознания с последующей утратой основных навыков, началом экстрапирамидной дистонии и пирамидного тетрапареза. У некоторых пациентов на начальном этапе заболевания отмечались генерализованные судороги.

При МРТ мозга выявлялись единообразные признаки с двусторонним отеком и дальнейшим некрозом хвостатого ядра и скорлупы. Данный признак предшествовал появлению клинических симптомов у одного пациента, и оставался неизменным у всех пациентов после лечения.

В спинномозговой жидкости отмечалось накопление лактата или любых других органических кислот (Ozand et al., 1998).

г) Лечение. Биотин при пероральном применении в очень больших дозах в течение нескольких дней приводит к обратному развитию всех клинических и биологических признаков у пациентов с ДМК. Потребность в биотине обычно составляет около 5-10 мг в сутки.

Тем не менее, некоторым пациентам с выраженным дефицитом ГКС может потребоваться строгое ограничение приема белка и более высокие дозы биотина (Baumgartner и Suormala, 2006).

У некоторых пациентов с сопутствующими дефекту биотинидазы симптомами отмечаются некоторые последствия в виде небольшой задержки умственного развития и нарушения зрения и слуха. С другой стороны, при проведении профилактического лечения отмечается нормальное развитие.

Включение дефекта биотинидазы в неонатальный скрининг может быть полезным (Moslinger et al, 2003; Weber et al., 2004).

При БЧББГ раннее применение биотина в высоких дозах (5-10 мг в сутки) в течение нескольких дней приводит к обратному развитию всех неврологических изменений.

Симптомы вновь появляются в течение месяца после прекращения приема биотина.

Систематический прием биотина следует рекомендовать всем пациентом, у которых в младенческом возрасте отмечается двусторонний некроз стриатума (Straussberg et al., 2002).

– Также рекомендуем “Нервная система при нарушении обмена витамина В12″

Редактор: Искандер Милевски. 14.12.2018

Оглавление темы “Болезни нервной системы при метаболических заболеваниях.”:

Источник: https://meduniver.com/Medical/Neurology/narushenie_obmena_biotina.html

Генетические заболевания

Биотинидазная недостаточность

   Биотин, который иногда называют витамином B7, является важным питательным водорастворимым веществом, которое участвует в метаболизме жиров, углеводов и белков.

 Дефицит биотина может привести к психическим расстройствам, нарушениям координации, возникновению трудностей при обучении, иногда с человеком могут случаться приступы судорог.

 С помощью различных добавок биотина, можно облегчить, а иногда и вовсе ликвидировать все выше перечисленные симптомы. 

     Эпидемиология 

   На основании результатов всемирного скрининга, который был проведен в 1991 году стали известными следующие эпидемиологические особенности: 

 – один человек с 137401 был болен полным дефицитом биотинидазы;   – один человек с 109921 страдал от частичного дефицита биотинидазы;   – один человек с 61067 был поражен комбинированной формой заболевания, при котором проявляются как признаки частичного, так и признаки полного дефицита биотинидазы; 

Носителями заболевания является один человек среди 120. 

     Симптомы 

  Симптомы дефицита биотинидазы могут появиться уже через несколько дней после рождения. К ним относятся: судороги, гипотония мышц и слабость конечностей, атаксия, парез, потеря слуха, атрофия зрительного нерва, сыпь на коже (в том числе себорейный дерматит и псориаз) и облысения. Если заболевание не лечить, то это расстройство может быстро привести к коме и смерти.         Признаки недостатка биотинидазы могут появиться и позже в жизни. В таком случае дефицит биотинидазы называется дефицитом с поздним началом. Симптомы этой формы ДБ, похожие на раннюю форму, но проявления их может быть более мягким. Это связано с тем, что если человек без видимых признаков болезни переживает неонатальный период, то скорее всего, это происходит из-за остаточной активности биотин-связанных ферментов. Исследователям известны случаи, когда симптомы болезни не проявлялись до подросткового возраста и даже до молодого возраста. Так, в одном исследовании имеется информация, о некоторых случаях, когда у больного не проявлялось никаких симптомов до 21 года. В отдельных, очень редких случаях, даже полный дефицит биотинидазы может протекать бессимптомно. 

   Тяжесть симптомов напрямую коррелирует со степенью недостаточности фермента. Полным, называют дефицит биотинидазы, в том случае, когда активность фермента составляет 10 или меньше процентов от нормы. У лиц с частичным дефицитом биотинидазы, активность фермента составляет 10,0-30,0%. 

       Пищевые ограничения и особенности диеты у больных биотинидазной недостаточностью       Людям, которые больны дефицитом биотинидазы, рекомендуется избегать употребления сырых яиц, так как яичные белки содержат высокий уровень авидина. Название авидин буквально означает, «белок, который близок к биотину». Авидин связывается с биотином, что делает его недоступным для использования в других частях тела, то есть полезные молекулы биотина выделяются с мочой, а не выполняют своих прямых функций. 

     Генетика

 

    Мутации гена BTD являются причиной дефицита биотинидазы. Биотинидаза это фермент, вырабатываемый в результате экспрессии гена BTD. Много мутаций, которые блокируют работу фермента, или же вызывают снижение его функциональности, на сегодня уже определены. 

    Биотин – это витамин, который химически связан с белками (большинство других водорастворимых витаминов слабо связаны с белками). Без деятельности биотинидазы, витамин биотин не может быть выделен из пищи и, следовательно, не может быть использован организмом.

 Еще одна функция биотинидазы очищать биотин от ферментов, которые играют важную роль в метаболизме (метаболизм веществ в клетках). Когда биотина не хватает, то фермент карбоксилазы не может обрабатывать определенные белки, жиры, или углеводы.

 В частности, две незаменимые разветвленные аминокислоты (лейцин и изолейцин) не могут быть полностью усвоенными организмом, и поэтому превращаются во вредные вещества, такие как гидроксиизовалерианова кислота. 

  У людей, у которых активность фермента биотинидазы находится на низком уровне, деятельность карбоксилазы может быть нормальной, если они употребляют достаточное количество биотина. Обычно врачи советуют употреблять больным 5-10 мг биотина в день.

 Эта болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что дефектный ген является аутосомным, и две копии дефектного гена – по одной от каждого родителя – должны «нести» заболевание, только в таком случае ребенок будет иметь ДБ.

Родители ребенка больного аутосомно-рецессивным заболеванием, как правило, не больны, но являются носителями одной копии дефектного гена.

 Если оба родителя являются носителями дефицита биотинидазы, то вероятность того, что их ребенок будет поражен этим заболеванием, составляет 25%, а вероятность того, что потомок будет носителем заболевания, составляет 75%. 

    Хромосомный локус гена биотинидазы 3p25. Ген имеет 4 экзона длиной 79, 265, 150 и, соответственно 1502 основ. На сегодня известно, по меньшей мере, 21 разная мутация, приводящая к возникновению дефицита биотинидазы. Две наиболее распространенные мутации – это делеция семи основ / вставка трех основ, а также замена. 

     Диагностика 

  Дефицит биотинидазы может быть обнаружен путем проведения генетического тестирования. Часто оно осуществляется при рождении. Генетическое тестирование проводят на основе анализа крови, который берут с пятки ребенка. Кроме того, заболевание может быть выявлено благодаря секвенированию генов BTD. 

     Патофизиология 

    Симптомы заболевания вызваны невозможностью повторного использования биотина при метаболических процессах, который необходим для роста клеток, производства жирных кислот и метаболизма жиров и аминокислот. Обычно заболевание не прогрессирует, однако, если не лечить имеющиеся симптомы, то в дальнейшем это может привести к коме и смерти больного. Проблемы, возникающие в раннем возрасте, остаются на том же уровне и в старости, конечно при условии, проведение ежедневного лечения. 

    Лечение 

   На сегодня единственным эффективным способом лечения является ежедневное употребление биотина в дозе 5-10 мг в сутки. Если прекратить прием биотина симптомы ДБ быстро нарастают. По мере возникновения нарушений зрения и слуха необходимо лечить соответствующие проблемы. 

Источник: http://vse-pro-geny.ru/ru_disease_4_Deficyt-Biotynidazy_%D0%94%D0%B5%D1%84%D0%B8%D1%86%D0%B8%D1%82-%D0%B1%D0%B8%D0%BE%D1%82%D0%B8%D0%BD%D0%B8%D0%B4%D0%B0%D0%B7%D1%8B.html

Недостаточность биотинидазы

Биотинидазная недостаточность

ФГБНУ «МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИМ.АКАДЕМИКА Н.П. БОЧКОВА» СТАЛ КООРДИНАТОРОМ РОССИЙСКОГО СЕГМЕНТА МЕЖДУНАРОДНОЙ СЕТИ ORPHANET (www.orpha.net)

Совет директоров «OrphanetNetwork» включил ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова» (МГНЦ) в международную сеть. Вступлению российской организации в международную сеть во многом способствовала работа Министерства здравоохранения РФ.

Сергей КУЦЕВ, директор ФГБНУ «МГНЦ», главный внештатный специалист по медицинской генетике Минздрава России, член-корреспондент РАН: «Уровень развития медицинской генетики в нашей стране соответствует общемировому.

Медицинская генетика занимается, прежде всего, диагностикой, профилактикой и лечением наследственных заболеваний. В Российской Федерации сегодня созданы возможности для применения всех ресовременных подходов диагностике и профилактике наследственных болезней.

Развиваются полногеномные исследования, анализ хромосом, при котором используются не только классические методы, но и современные технологии, такие, как микроматричный анализ. Также развиваются подходы профилактики наследственной и врожденной патологии.

При этом технологии, которыми владеют врачи в Российской Федерации, не отличаются от технологий, применяющихся в развитых странах. Сегодня у нас меняется парадигма: мы говорим уже не о симптоматическом, а о патогенетическом лечении и о развитии таких современных технологий как генотерапия.

Мы подошли очень близко к тому, чтобы получить лекарственные препараты для излечения ряда наследственных заболеваний. Совместная работа с международным консорциумом Orphanet позволит сделать дальнейшие шаги в этом направлении».

Консорциум “Orphanet» (www.orpha.net) был создан в 1997 г.

во Франции как один из проектов программы Евросоюза по поддержке пациентов с орфанными (редкими) заболеваниями, совершенствованию методов диагностики и разработке инновационных подходов к лечению этих заболеваний.

В 2000 году Orphanet открыла информационный портал о редких болезнях и орфанных препаратах. Сегодня это крупнейший консорциум, предоставляющий сведения на 8 языках.

Базы данных Orphanet включает:

• Перечень редких заболеваний, классифицированных в соответствии с клинической классификацией, подтвержденной экспертами

• Реестр генов, связанных редкими заболеваниями

• Эпидемиологические показатели, включающие распространенность, годовую заболеваемость, частоту рождаемости и выявляемость в различных возрастных группах по данным определённых географических регионов

• Энциклопедию редких заболеваний

• Список лекарственных средств для лечения редких заболеваний на всех этапах разработки – от поиска молекулы до регистрации препарата на рынке

• Каталог экспертных ресурсов в странах-партнерах, предоставляющий информацию о специализированных экспертных центрах, медицинских лабораториях, диагностических тестах, исследовательских проектах, клинических испытаниях, регистрах пациентов, базах данных мутаций, биобанках и организациях пациентов

Orphanet предназначена для специалистов здравоохранения, пациентов и их родственников, общественных организаций, исследователей, биотехнологических и фармацевтических компаний, учреждений общественного здравоохранения и научных центров, а также органов государственной власти.

МГНЦ – единственная российская организация, уполномоченная разработать национальный сайт портала Orphanet на русском языке и адаптировать накопленную медицинскую и научную информацию для нужд русскоязычной аудитории.

ФГБНУ «МГНЦ» – головная организация Медико-генетической службы России.

В 2019 году специалисты МГНЦ осуществили консультативный прием 11 000 пациентов и провели свыше 13 500 генетических исследований в рамках госзадания.

Всего в 2019 году в МГНЦ проведено свыше 59 500 генетических исследований. МГНЦ – это единственная в России организация, выполняющая высокотехнологичные генетические тесты на бюджетной основе в таком объеме.

Сотрудники ФГБНУ «МГНЦ» в 2019 году опубликовали более 240 научных статей, 112 из них цитируются в базе данных Web of Science (WoS). Одно из основных направлений ФГБНУ «МГНЦ» – разработка и внедрение в клиническую практику диагностических систем, основанных на новейших достижениях генетики. Они позволяют поднять диагностику наследственных заболеваний на новый уровень.

Научно-исследовательские проекты МГНЦ вносят заметный вклад в развитие мировой медицинской генетики, в том числе, дают возможность сделать шаг к разработке инновационных препаратов для лечения моногенных заболеваний.

Пресс-центр ФГБНУ «МГНЦ»

Тел: 8-985-133-79-63

E-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Источник: http://www.rare-diseases.ru/encyclopediadiseases/112-2010-07-03-18-13-09.html

Недостаточность (дефицит) биотинидазы

Биотинидазная недостаточность

Недостаточность (дефицит) биотинидазы – наследственное аутосомно-рецессивное заболевание из группы органических ацидурий, в основе которого лежит биотин-дефицитное состояние.

Известно, что биотинидаза – это энзим, участвующий в обмене биотина (или витамина Н, витамина B7, кофермента R) – водорастворимого витамина группы В, являющегося кофактором синтеза жирных кислот, распада аминокислот и глюконеогенеза. Биотин функционирует как коэнзим для четырех  карбоксилаз. Биотинидаза содержится в клетках печени, почек, в сыворотке крови.

Заболевание обусловлено глубоким (менее 10% от нормального уровня активности фермента) или частичным (10–30% от средней активности в сыворотке) отсутствием фермента биотинидазы и характеризуется широким спектром клинических проявлений, которые включают в себя неврологическую симптоматику, кожные проявления, изменения со стороны органов зрения и слуха, нарушения иммунитета. Средний возраст дебюта заболевания — 3–6 месяцев, в редких случаях манифистирует и после 10 лет.

Решающее значение имеет ранняя диагностика, так как раннее начало лечения биотином в неонатальный период предоставляет возможность предотвратить формирование тяжелых клинических проявлений и умственной отсталости. При частичном дефиците биотинидазы и отсутствии лечения развиваются тяжелые поражения головного мозга и иммунитета, при глубокой недостаточности фермента высок риск смертельного исхода.

Ген биотинидазы BTD картирован на хромосоме 3p25 и состоит из четырех экзонов. По данным литературы, описано более 165 различных мутаций гена BTD.

По данным зарубежных исследований, распространенность недостаточности биотинидазы оценивается как 1:45 000 – 1:61 000 новорожденных. В Нидерландах (Wiltink R., 2016) распространенность дефицита биотинидазы составляет от 1:6100 до 1:8200 новорожденных.

В клинической картине заболевания у детей выделяют следующие ведущие синдромы:

Неврологические проявления

(в 75% случаев)

  • эпилептические судороги (фармакорезистентные миоклонические, тонико-клонические и тонические приступы);
  • атаксия;
  • спастический тетрапарез; 
  • нарушения сознания (кома при выраженном лактатацидозе, гипераммониемии);
  • мышечная гипотония;
  • нарушения глотания  

Нарушения зрения

  • атрофия дисков зрительных нервов;
  • симптом вишневой косточки – четкое выделение темно-красной центральной ямки на фоне бледной мутной сетчатки; признак острой непроходимости центральной артерии сетчатки

Нарушение слуха

(20–30% случаев)

Дыхательные расстройства

  • одышка;
  • тахипноэ/апноэ;
  • ларингеальный стридор

Иммунодефицит

  • микозы;
  • кандидозный кератоконъюнктивит;
  • частые респираторные заболевания

Кожные проявления

  • алопеция;
  • экзема;
  • чешуйчатая сыпь вокруг рта и глаз, которая может сочетаться с конъюнктивитом

Нарушения в раннем детском возрасте

  • задержка роста;
  • задержка двигательного развития;
  • нарушения развития речи;
  • атаксия;
  • отставание в психическом развитии;
  • сенсоневральная тугоухость и снижение слуха;
  • снижение зрения;
  • невропатия;
  • нижний спастический парапарез (наблюдается редко)

Биохимические маркеры дефицита биотинидазы:

  • лактатацидоз (норма рН крови: 7,35–7,45; норма лактат крови: 0,5–2,2 ммоль/л);
  • ацидурия: повышена экскреция с мочой органических кислот: 3- гидроксиизовалериановой, 3-метилкротоновой, пропионовой, 3-гидроксипропионовой, 3-окси-2-метилмасляной, 3-метил-кротонилглицина;
  • гипераммониемия (норма аммония крови: 18–72 мкмоль/л);
  • низкая активность биотинидазы в крови (норма биотинидазы: 4,4–15 нмоль/мин/мл).

Признаки заболевания по МРТ/КТ:

  • Отек мозга, снижение плотности сигнала, церебральная атрофия, компенсаторное расширение желудочков. КТ-сканирование: билатеральные кальцификаты базальных ганглиев.
  • При электроэнцефалографии (ЭЭГ): регистрируется диффузная медленно-волновая неспецифическая активность.

Патогенетической терапией при дефиците биотинидазы является назначение биотина в дозе 5–30 мг/сутки постоянно.

Клинический случай

Пациент Д.К.

Мальчик был рожден от нормально протекавшей беременности, в срок с нормальными показателями веса и роста (50 см, 3250 г, оценка состояния при рождении по шкале Апгар 8–9 баллов). Находился на грудном вскармливании до 1 месяца, затем – на адаптированной молочной смеси.

Периодически родители отмечали аллергические высыпания на щеках, с 2 месяцев появилась чешуйчатая сыпь на волосистой части головы, с 2,5 месяцев – постепенное облысение затылка, височных областей. С 3,5 месяцев появились судорожные приступы в виде подергиваний мышц конечностей с частотой до 6 раз в неделю, на фоне терапии конвулексом приступы судорог сохранялись.

Наблюдался неврологом в связи с задержкой психомоторного развития: к 4,5 месяцам голову держал неуверенно, не переворачивался. 

В связи с выраженной слабостью (пациент  практически целый день спал, отказывался от  еды), ребенок   был госпитализирован в стационар.

При поступлении состояние мальчика было тяжелым, на осмотр реагировал вяло, имелись выраженная бледность кожных покровов и диффузная мышечная гипотония, стридорозное дыхание, очаговая алопеция, чешуйчатая экзема кожи головы, признаки конъюнктивита, кандидоз слизистой полости рта, специфический «пивной» запах от кожи.

Менингиальные симптомы отсутствовали. Показатели физического развития (в 5 месяцев): рост 63,5 см (-1,89SD), вес 6,2 кг (-1,7SD). За время наблюдения фиксировались приступы тонико-клонических судорог в мышцах верхних и нижних конечностей до 5 раз/сутки.

По данным обследования выявлено: лейкоцитоз (18*109/л), лактатацидоз (рН крови 7,28, лактат 8,9 ммоль/л), гипонатриемия (Na+ до 127 ммоль/л; норма: 136–142), гипофосфатемия (PO4- до 0,51 ммоль/л; норма 1,6–2,1), гипераммониемия до 180 мкмоль/л, низкий уровень щелочной фосфатазы (ЩФ до 85 Ед/л; норма: 134–518), нормальный уровень кальция (Са общ. 2,57 ммоль/л) и глюкозы (глюкоза 4,7 ммоль/л). По данным иммунограммы – снижение уровня IgM до 0,2 г/л (норма: 0,4–1,3), при норме Ig A 0,29 г/л и Ig G 3,4 г/л. По рентгенографии грудной клетки – правосторонняя пневмония. Посев из зева и посев мокроты – грибы рода Candida. Ребенку была назначена АБ-терапия, противогрибковая  терапия.  При ЭЭГ зарегистрирована эпилептиформная активность в виде острых волн в теменно-височных долях. Офтальмоскопия – признаки атрофии диска зрительного нерва. Учитывая частые приступы судорог, доза конвулекса была увеличена, однако достичь положительного результата не удалось.

Несмотря на проводимую терапию, отмечалось ухудшение состояния в виде нарастания дыхательной недостаточности и формирования ателектаза в правом легком.

По данным КТ выявлены признаки генерализованной церебральной атрофии, подозрение на лейкодистрофию.

В связи с подозрением на обменную патологию был проведен анализ на спектр аминокислот и бета-окисления жирных кислот, по результатам которого выявлено: повышение концентрации в моче   C5OH  в крови снижение активности биотинидазы до 0,7 нмоль/мин/мл (норма: 4,4–15). Таким образом, ребенку был установлен диагноз «недостаточность биотинидазы». Назначена терапия биотином 20 мг/сутки.

На фоне терапии в течение недели редуцировались признаки дыхательной недостаточности, пневмония разрешилась на 10-й день, судорожные приступы не повторялись, что позволило снизить дозу антиконвульсантов до полной отмены. Показатели крови нормализовались.

В настоящее время мальчик (5,5 месяцев) уверенно держит голову, начал переворачиваться, сидит при поддержке, следит за предметами, улыбается.

Заключение

Таким образом, данный клинический случай подтверждает важность проведения дифференциальной диагностики наследственных болезней обмена (НБО) при наличии у ребенка сочетания воспалительных и неврологических изменений. Своевременная диагностика и, соответственно, раннее начало адекватной терапии при дефиците биотинидазы улучшают прогноз ребенка и позволяют достичь регресса уже развившихся осложнений.

Источник: http://alfa-endo.ru/publications/nedostatochnost_deficit_biotinidazi

ВашПсихолог
Добавить комментарий